Projekt: Expression, Regulation und Funktion des Transkriptionsfaktors NFAT in hämatopoietischen Zellen

Zusammenfassung des Projektthemas
Der Transkriptionsfaktor NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) stellt eine Familie von fünf Proteinen dar (NFAT1-NFAT5), die bei der Regulation der T-Zell-Rezeptor-induzierten Genexpression in aktivierten Lymphozyten eine zentrale Bedeutung einnimmt. Die Aktivierung von NFAT in T-Lymphozyten erfolgt in strikter Abhängigkeit von der Aktivität der Phosphatase Kalzineurin, weswegen NFAT als der molekulare Angriffspunkt der als Immunsuppressiva weit verbreiteten Kalzineurin-Inhibitoren Cyclosporin A und Tacrolimus gilt. In den letzten Jahren ist zunehmend deutlich geworden, dass NFAT auch in Zellen ausserhalb des Immunsystems wichtige biologische Funktionen reguliert. Das betrifft so unterschiedliche Vorgänge wie die Entwicklung von Herzklappen, die Koordination der Gefässneubildung sowie das Aussprossen neuronaler Axone und damit insbesondere Mechanismen der zellulären Differenzierung und Adaptation. Über die Expression, Regulation und mögliche Funktion von NFAT in myeloischen Zellen und in hämatopoietischen Vorläuferzellen ist hingegen nur sehr wenig bekannt. Wir haben kürzlich erstmals eine Expression von NFAT in CD34+ hämatopoietischen Stamm- und Progenitorzellen beschrieben und ein Expressionsprofil der NFAT-Gene und -Proteine in CD34+ Zellen, während ihrer Differenzierung in myeloische Zellen unterschiedlicher Linien sowie in malignen Blasten von Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie erstellt. Wir konnten hierbei zeigen, dass die Expression von NFAT eine Eigenschaft bereits früher (CD34+ CD38-) Stammzellen ist und dass die Regulation seiner Aktivität in diesen Zellen nach dem von T-Lymphozyten bekannten Kalzineurin-abhängigen und Cyclosporin A-sensitiven Muster erfolgt. Die in vitro-Differenzierung von CD34+ Zellen in neutrophile Granulozyten führt zu einer fast vollständigen Suppression der NFAT-Expression. Im Gegensatz dazu folgt die Expression der NFAT-Gene bei der Differenzierung von CD34+ Zellen in eosinophile, erythroide und mekakaryozytäre Zellen einem istotyp- und linienspezifischen Muster. Passend hierzu findet sich in myeloischen Zellen eine zwar unerwartet deutliche Expression von NFAT1 in Megakaryozyten, nicht jedoch in reifen neutrophilen Granulozyten und Monozyten des peripheren Blutes. Ausgehend von diesen Befunden sind derzeit mehrere Projektschwerpunkte in Bearbeitung, die sich mit der Expression, Regulation und Funktion von NFAT in hämatopietischen Zellen beschäftigen. Ziel ist es hierbei, die Bedeutung von NFAT in diesen Zellen zu verstehen, um ggf. durch gezielte Manipulation dieses Faktors biologische Stammzellfunktionen (z.B. Differenzierung, Selbsterneuerung) gezielt beeinflussen zu können.

Drittmittelförderung: DFG, Wilhelm-Sander-Stiftung, MeDDrive-Programm der TU Dresden