Research topic:
Mechanisms of resistance and signal transduction of leukemias and solid tumors

Description of research fields

Our group is focusing on the evaluation of prognostic factors in leukemia and solid tumours to predict treatment outcome. In cooperation with the group of Christian Thiede, Department of Internal Medicine I, we examine RAS, FLT3, NPM mutations, single nucleotide polymorphisms of the MDR1 gene and HDAC genes as well as expression of resistance genes, like MDR1, MRP1,4,5 and 8, in acute myeloid leukaemia and correlate the results to the outcome of standard therapy. For MDR1, RAS, FLT3 and NPM we found influences on treatment outcome. This has already led to risk adapted treatment strategies, which have been translated into the multi-center treatment trial AML2003 of the German Study Initiative Leukaemia. This large treatment trial is run and coordinated by the Department of Internal Medicine I in Dresden. It is expected that more findings will be incorporated in a successor trial to further improve treatment results in the future.
During the past 2 years we focused our work on investigating the role of microRNAs in leukaemia. Here, we determined miRNA signatures specific for certain molecular subtypes of leukemia and investigated the potential pathophysiological impact of those deregulated miRNAs. Of particular interest is mir-10 a microRNA that might be associated with deregulated HOX gene expression leading to alterations in chemosensitivity of the cells.
Together with the Department of Neurosurgery we are examining the role of MDR1 SNPs in CNS cancers. We showed that temezolomide, a widely used cytotoxic drug in the treatment of CNS tumours, is an MDR-compound and furthermore we showed a predictive value of MDR1 SNPs on the treatment outcome of those patients. This may translate in more differential chemotherapy protocols for this entity.

Beschreibung der Forschungsschwerpunkte

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Evaluierung von prognostischen Faktoren bei Leukämien und soliden Tumoren um das Therapieergebnis vorhersagen zu können. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Christian Thiede, Medizinische Klinik I, untersuchen wir RAS, FLT3, NPM Mutationen, SNPs der Gene MDR1 und HDAC wie auch die Expression von Resistenzgenen wie MDR1, MRP 1,4,5 und 8 bei der akuten myeloischen Leukämie und korrelieren die Ergebnisse mit den Resultaten der Chemotherapie. Für MDR1, RAS, FLT3 und NPM fanden wir Einflüsse auf das Therapieergebnis. Dies führte bereits zu risikoadaptierten Therapiestrategien, die in der Multicenterstudie AML2003 der Studienallianz Leukämie (SAL) umgesetzt wurden. Diese große Therapiestudie wird von der Medizinischen Klinik I in Dresden geleitet und koordiniert. Es ist zu erwarten, dass weitere Ergebnisse der Forschungsarbeiten in die Nachfolgestudien aufgenommen werden können um die Therapieergebnisse der AML in der Zukunft weiter zu verbessern.
Während der letzten beiden Jahre wurde der Fokus besonders auf die Bedeutung von deregulierten miRNAs bei der AML gelegt. Hier haben wir miRNA Signaturen, die mit spezifischen molekularen Subtypen der Erkrankung einher gehen untersucht. Eine besondere Rolle hat dabei die mir-10, die im Zusammenhang mit deregulierter HOX Genexpression gesehen wird und die Chemosensitivität in leukämischen Zellen beeinflussen kann.
In Kooperation mit der Klinik für Neurochirurgie untersuchen wir die Rolle von MDR1 SNPs bei malignen Gliomen. Wir konnten zeigen, dass Temezolomid, das Standardchemotherapeutikum in der Behandlung von Gliomen, ein MDR1 Substrat darstellt und dass MDR1 SNPs einen prädiktiven Wert für das Therapieergebnis haben. Hieraus könnten sich neue differenziertere Therapieansätze für Patienten mit malignen Gliomen ergeben.

Collaborative research projects (local, national, international):

Prognostic factors in acute myeloid leukemia (local)

MDR gene polymorphisms in patients with CNS cancers (local)

MicroRNAs in the differentiation of hematopoietic cells (local)

Expression and prognostic impact of MRP4, 5 and 8 in acute myeloid leukemia (national)

Polymorphisms of HDAC in acute myeloid leukemia (national)

Prognostic impact of microRNA in acute leukemia (international)

Sources of extra budgetary funding for the past 3 years:

DFG                                                              

HBFG                                                            

Asuragen GmbH